Nova abordagem para combater a leucemia mieloide crônica
21/11/2014

A leucemia mieloide crônica se desenvolve quando ocorre a mutação de um gene que torna uma enzima hiperativa, fazendo com que as células-tronco formadoras de sangue na medula óssea cresçam rapidamente em células anormais. A enzima, Abl-quinase, é um membro da família de enzimas "quinase", que serve como um "ativador" ou "desativador" para muitas funções em nossas células. Na leucemia mieloide crônica, a Abl-quinase hiperativa é atingida com drogas que se ligam a uma parte específica da enzima e a bloqueia, com o objetivo de destruir, finalmente, a célula de câncer de rápido crescimento. No entanto, os tratamentos muitas vezes são limitados pelo fato de que as células cancerosas podem adaptar-se para resistir às drogas. Cientistas da EPFL identificaram uma parte alternativa da Abl-quinase sobre à qual as drogas podem se ligar e agir com um risco reduzido de resistência às drogas. Seu trabalho é publicado na revista Nature Communications.

ABL-quinase e leucemia
ABL-quinase pode "ativar" moléculas que estão envolvidas em muitas funções celulares, incluindo o crescimento de células. Na leucemia mieloide crônica, o cromossomo que contém o gene para a Abl-quinase troca uma seção com outro cromossomo, causando o que é conhecido como o "cromossomo Filadélfia". Quando essa mutação ocorre em células-tronco do sangue na medula óssea, Abl-quinase se funde com outra proteína, tornando-se uma enzima hiperativa e desregulada. Isso faz com que um grande número de células-tronco formadoras de sangue se transformem em um tipo anormal de células brancas do sangue, que dá origem à leucemia mieloide crônica.

Para tratar este tipo de leucemia são usadas drogas que especificamente se ligam e bloqueiam parte da Abl-quinase chamada "local ativo". Como o nome sugere, esta é a parte da enzima que se liga às moléculas para ativá-las. Portanto, bloquear o local ativo com uma droga interrompe a hiperatividade da Abl-quinase causada pela mutação Filadélfia e mitiga ou mesmo suprime a produção de células cancerosas anormais do sangue. O problema é que atingir o local ativo da Abl-quinase muitas vezes faz com que as células cancerosas se adaptem e desenvolvam resistência aos medicamentos, tornando-as mais difíceis de destruir.

Um caminho indireto contra a resistência
Uma equipe de pesquisadores liderada por Oliver Hantschel na EPFL (ISREC) descobriu agora uma nova maneira de inibir indiretamente a atividade da quinase-Abl. Os cientistas fizeram sistematicamente pequenas mutações estratégicas para Abl-quinase que fizeram com que sua estrutura 3D mudasse. Então eles testaram cada versão mutante da enzima para ver se sua função mudaria.

A equipe de Hantschel se baseiou em estudos anteriores mostrando que a Abl-quinase indiretamente é controlada por outra parte de si mesma chamada "região SH2," que está localizada perto do local ativo. Normalmente, a região SH2 regula o local ativo abrindo-o e fechando-o. Mas sob a mutação Filadélfia, essa regulação se perde. O que os cientistas descobriram foi que quando a mutação Filadélfia produz efeitos, a região SH2 realmente "pinça" em posição aberta o local ativo da Abl-quinase e o força a manter-se hiperativo.

A descoberta fornece uma primeira imagem dos eventos moleculares envolvendo a hiperatividade da Abl-quinase. Ao bloquear a região SH2, é possível modular a atividade da enzima, e talvez deter o crescimento de tumores leucêmicos. E devido a que a região SH2 é comum a outras quinases, é provável que o efeito possa se estender para outros tipos de cânceres, particularmente aqueles caracterizados pela atividade da quinase anormal. Finalmente, Oliver Hantschel espera que esta abordagem possa superar o problema da resistência do tumor às drogas, já que poderia oferecer uma forma alternativa para inibir a enzima e que haja menos probabilidades de ocorrência de mutações das células tumorais de rápido crescimento.

Referências:
Hantschel O.et al, The SH2 domain of Abl kinases regulates kinase autophosphorylation by controlling activation loop accessibility. Nature Communications, 2014; 5: 5470 DOI: 10.1038/ncomms6470

Fonte: Science Daily/ MedCenter